美國民主共和兩黨總統參選人、前國務卿希拉莉及富商特朗普，都就奧蘭多夜店槍擊案表態。希拉莉在克里夫蘭的競選活動上指，美國人是時候團結起來，對付本土的恐怖主義，但不應將美國的穆斯林妖魔化，首要是識別及起訴獨狼式襲擊者，並必須打敗伊斯蘭國。她又呼籲民眾不應墮入反對禁槍團體的圈套，她一旦當選總統，會推動立法，禁止列入禁飛名單的人買槍，並為銷售攻擊型步槍實施更嚴格管制。
特朗普接受多間電視台訪問時就批評，美國的穆斯林社區發現有可疑情況時，並無向當局報告，重申他一旦入主白宮會暫時禁止穆斯林入境美國。他又表明不支持禁售攻擊型步槍，指美國已有數以百萬支同類槍械在市面流通，一旦禁售，只會令壞人擁有這類武器，但需要受保護的民眾，手上只得氣槍。