美國民主共和兩黨總統參選人、前國務卿希拉莉及富商特朗普，都就奧蘭多夜店槍擊案表態。特朗普在新罕布什爾州發表演說，重申一旦入主白宮，會禁止穆斯林進入美國，並會改革移民制度，禁止曾發生恐怖主義，並針對美國及盟友的國家，他們的民眾移居美國。特朗普接受多間電視台訪問時表明，不支持禁售攻擊型步槍，指美國已有數以百萬支同類槍械在市面流通，一旦禁售，只會令壞人擁有這類武器，但需要受保護的民眾，手上只得氣槍。
希拉莉就在克里夫蘭的競選活動上指，美國人是時候團結起來，對付本土的恐怖主義，但不應將美國的穆斯林妖魔化，首要是識別及起訴獨狼式襲擊者，並必須打敗伊斯蘭國。她又呼籲民眾不應墮入反對禁槍團體的圈套，她一旦當選總統，會推動立法，禁止列入禁飛名單的人買槍，並為銷售攻擊型步槍實施更嚴格管制。